青蒿素研发史:“523”神秘工程始末

  自新中国成立至20世纪90年代初,中国抗疟药物的研发可以分为三个阶段:第一个阶段是解放初期到1966年,为仿制抗疟药;第二个阶段是1967年到1980年,为全面开展寻找抗疟新药的研究,这个时期由仿制走向了创制;第三个阶段是1981年之后,为抗疟药实验研究与临床研究不断完善、提高和改进。在新药研发史上,当代中国最具代表的是第二个阶段的全面开展寻找抗疟新药的研究。这个阶段抗疟药的研究集中于“523任务”,其标志性成果是发现了抗疟新药青蒿素并成功地研制出了青蒿素的衍生物,此外还有其他众多的抗疟、抗蚊蝇药物等成果。改革开放近四十年来,中国在新药研发中投入了大量的人力、物力、财力,但是所得成果也不尽如人意。由此考察青蒿素研究的历史或许能给我们有益的参照与启迪。

  1981年,“523”办公室撤销前各地区“523”领导小组、办公室负责同志以及部分科研人员工作座谈会合影

  青蒿素是“523任务”的标志性成果之一,它是从传统中药青蒿中分离出的抗疟有效成分。由于其在治疗恶性疟和间日疟中表现出的高效、速效、低毒和与其他抗疟药物无交叉抗药性,青蒿素及其衍生物成为目前国际上被广泛应用于治疗疟疾的首选抗疟药,同时也是青蒿素类复方的主要组成药物。有关青蒿素发现的历史已有较多研究,但对“523任务”的历史研究尚不充分,对其历史地位也没有获得全面的评价,而且对青蒿素发现的历史也还留有许多不一致的说法。在实施“523任务”的过程中,各研究单位之间,研究单位与科研人员以及研究单位与管理部门之间的关系错综复杂,由此导致了后期在科研成果的分享中也出现了意见分歧。

  1960年代初期,世界不少地区已经出现恶性疟原虫对氯喹产生抗药性的问题,尤以东南亚最为严重。随着越南战争逐步升级,抗氯喹恶性疟的不断扩散严重威胁着越南军民的健康。1964年,会见越南党政负责人谈话时,越方谈到越南南方疟疾流行严重,希望帮助解决疟疾防治问题。说:“解决你们的问题,也是解决我们的问题”。后应越南领导人的要求,按和周恩来指示,要“把解决热带地区部队遭受疟疾侵害,严重影响部队战斗力,影响军事行动的问题,作为一项紧急援外、战备重要任务立项”。

  最初,这项任务是由军队负责的,中国人民解放军军事医学科学院(简称军科院)、第二军医大学,以及广州、昆明和南京军区所属的军事医学研究所为紧急援外、战备任务开展了相应的疟疾防治药物研究工作。军科院曾提出,在疟疾流行区,部队无论是在平时演习或是战时军事行动,服药预防是一项重要的抗疟措施。但是常用抗疟药,只有短期效果,在大规模现场应用时有漏服或拒服情况,从而影响了服药的预防效果。因此,军科院开始寻找有效抗疟药和长效预防药,研制出了长效抗疟药CI-501、“防疟片1号”等,对部队防疟起到了积极作用。但是,面对抗药性恶性疟的防治问题,尤其是更长效的预防药、速效高效的治疗药和急救药,仅凭军队的力量难以解决,因此由解放军总后勤部出面,商请了国家科学技术委员会共同组织军队内外有关单位开展大协作,以期尽快拿出成果,供前方部队使用;从1966年开始,军科院的吴滋霖等人草拟了一个抗疟药的三年研究规划。国家科委和总后勤部于5月23日在北京召开了有关部委、军委总部直属和有关省、市、自治区、军区领导及有关单位参加的全国协作会议,讨论、修订并确定了由军科院草拟好的三年研究规划。由于这是一项涉及越南战争的紧急军工项目,为了保密起见,遂以开会日期为代号,简称为“523任务”。

  中国在进行抗疟药研制帮助越南的同时,美国也在进行相应的工作。美国投入了大量的人力物力来研究疟疾问题,因为美国越南战争期间,疟疾影响着越南军民健康的同时,美国军队也深受其害,仅到1967年为止,因疟疾而退出越战的士兵比因战伤退出的还要多。当时虽然美军在战场上使用了头罩和驱虫剂等预防,而且也使用了大量抗疟药,但是效果都不佳。美国在寻找新型抗疟药方面投入得尤其多,据世界卫生组织出版的《疟疾的化疗》(Chemotherapy of Malaria,World Health Organization, 1981年)一书记载,美国华尔特里陆军研究院在过去的12年中,筛选了25万种化合物。

  1967年“523任务”下达时,领导小组由国家科委、国防科委、总后勤部、卫生部、化工部、中国科学院各派一名代表组成,直接归国家科委领导。领导小组下设办事机构,以解放军后字236部队为主,中国科学院、中国医学科学院、中国医药工业公司各派一名人员组成。办公室设在后字236部队,负责处理日常研究协作的业务与交流科研情况。先后由军科院副院长彭方复少将和祁开仁少将分管领导,由白冰秋任办公室主任,张剑方任副主任。

  《疟疾防治药物研究工作协作规划》将疟疾防治新药的化学合成和筛选;中医中药、针灸防治疟疾的研究;驱蚊剂的研究;疟疾防治药物的制剂和包装的研究;以及疟疾防治药物现场效果观察等五个专题划分为四个协作组,并规定了各组的正、副组长和相关的任务,分别为:

  (1)合成与筛选协作组,组长(单位)为后字236部队,副组长(单位)为:上海医药工业研究院和中国医学科学院药物研究所。两个地区性小组是:华东地区小组和华北西南东北地区小组。

  (2)中医中药协作组,组长为中国医学科学院药物研究所,副组长为上海针灸研究所和后字236部队。

  (3)驱蚊剂协作组,组长为后字236部队,副组长为上海医药工业研究院和第七军医大学。

  (4)现场防治协作组(包括制剂小组),组长为后字236部队和中国医学科学院寄生虫病研究所,副组长为昆明军区后勤部军事医学研究所、广州军区后勤部卫生防疫研究所和南京军区后勤部卫生部。

  截至1980年,化学合成药有“防1”和“防2”两项获得全国和全军后勤先进科技成果奖,“防3”“哌喹”和“复方磷酸咯萘啶”三项获得1978年全国科学大会重大成果奖,“羟基哌喹片”和“磷酸羟基哌喹”两项获得全国科学大会先进科技成果奖,“磷酸咯萘啶”和“常咯啉”两项获得全国科学大会奖。其他还有“脑疟佳”“硝喹及复方硝喹片”“古罗酸伯喹”“抗坏血酸伯喹”等都是在当时经过研究发现或者改造合成的抗疟新药。

  从1968年开始,上海“523”中药协作组(上海药物所和上海第十四制药厂)通过深入到边疆和山区农村,进行调查研究,收集了大量的单方、验方,对马鞭草、马蹄金、倒扣草等数百种中草药动物药进行筛选。截至1975年3月30日,发现了仙鹤草、大叶桉、铁包金、云雾草等四种中草药对鼠疟有较好的疗效,对它们分离提纯,进行了相应的药理毒理试验。对仙鹤草进行反复的分离提纯得到了五种不同的晶体,确定了它们的化学结构并进行了全合成工作。青蒿素是中医中药组中具代表性的成果,也是本文的主角。

  上海药物所和上海第十六制药厂对“56号”(1971年常山乙素改造过程中在鸡疟模型上发现的一种有效抗疟药)进行了相应的研究,发现其临床近期效果与氯喹相近,副反应明显低于氯喹,不过单用时复燃率较高。中国医学科学院药物研究所与后字236部队、北京制药厂协作对常山乙碱进行化学结构的改造。第二军医大学训练部中草药研究组与上海药物研究所首次从植物陵水暗罗中分离得到一种名为暗罗素的金属化合物。

  根据一些民间抗疟药的调查,中国医学科学院药物研究所、中国科学院华南植物研究所、中山大学与中山医学院等单位对植物鹰爪进行鼠疟筛选,其抑制率高达99%以上,后对其进行分离提纯发现其中筛选出来的鹰爪甲素具有抗疟疗效。在对鹰爪甲素进行化学结构研究的过程中,发现它为一过氧化物,是一种新型的抗疟药,这为后来的研究并合成新抗疟药提供了新的思路。

  广州中医学院、中医研究院、上海中医研究所和南京新医学院就一直在对针刺治疗疟疾进行研究,主要通过单纯针刺、耳针、压椎、敷贴、穴位注射、埋线结扎、针刺加用药等方法进行治疗。虽然对于某些患者通过针灸得到恢复的理论基础也不是太清楚,最终也因疗效不够稳定而放弃,但是经过几年的摸索与实践,为针灸治疗疟疾也积累了一定的经验。

  驱蚊剂研究专业组包括广东、广西、云南、四川、南京、北京、上海和沈阳等地区的研究人员共调查了160个县,700多个公社,收集了民间驱蚊药3300多种。经过初步提油试验,从中选出有驱蚊苗头的植物有柠檬桉、广西黄皮、松树、野薄荷、山苍子、香茅、土荆芥、枫茅、紫苏、徐长卿、青蒿、柚子皮、桦树皮、丁香罗勒、白把子、黄杞、姜樟、桂树、橡胶子、川穹、茴香等百余种。该专业组总结出了“人工加温通气”和“油水混合转化”等加速植物油陈化,变植物驱蚊药短效为长效的新技术方法。各地区的驱避剂专业组共同协作,除了提取出不同的植物驱避剂以外,还对它们进行相应的化学结构鉴定,并总结了一些驱避剂化学结构与驱蚊作用之间的一些规律,比如:已挖掘的植物驱避剂多数属于单环含氧萜类化合物;多数含有两个基团,如羟、酮、酯、酰胺等极性基团。

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